Cromatinopatie

Il progetto ha come obiettivo quello di determinare il first-in-class tra gli 11 inibitori di ATR e CHK1 protetti dall’IP per il trattamento delle cromatinopatie (CPs), un gruppo di malattie genetiche rare che condividono caratteristiche cliniche comuni come ritardo nella crescita, alterazioni muscolo-scheletriche, cardiache ed immunitarie e disabilità cognitive. Intendiamo definire quale tra questi farmaci abbia la più alta efficacia nel ristabilire il processo biologico alterato (ABP), che consiste nelle alterate proprietà strutturali del nucleo, modificando la risposta cellulare agli stimoli meccanici. Non sono disponibili trattamenti specifici per le CPs, ma solo cure sintomatiche di cui i pazienti necessitano per tutto il corso della loro vita. I geni causativi di queste malattie sono accomunati dal codificare per regolatori della cromatina e gli spettri clinici sono condivisi tra le CPs, indicando il coinvolgimento di un comune ABP come principale causa di queste sindromi. In particolare, la sindrome di Kabuki (KS) è causata nella maggior parte dei casi da mutazioni nel gene KMT2D, codificante per la proteina MLL4. Abbiamo dimostrato che alterazioni della proteina MLL4 cambiano le proprietà strutturali del nucleo, influenzando la risposta delle cellule agli stimoli meccanici. Abbiamo scoperto che modulando l’attività del meccano-sensore ATR con un inibitore specifico (VX-970) ripristina il ABP in un modello cellulare e in un modello sperimentale in vivo della KS (Fasciani A. et al., Nature Genetics 2020). Questo approccio basato sul ''drug repurposing” rappresenta un’innovativa strategia terapeutica per il trattamento della KS, che può potenzialmente essere applicata anche alle altre CPs. Il progetto si articola in tre fasi: 1. Determinare il first-in-class tra gli 11 inibitori di ATR e CHK1 protetti dall’IP, utilizzando il modello sperimentale in vitro per la KS. Essendo tali farmaci in fase di valutazione pre-clinica e/o clinica per la loro efficacia